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近日，安徽医科大学徐亚运、柳文强为共同第一作者，陈飞虎教授为唯一通讯作者，在《INT J BIOL MACROMOL》（简称IJBM)期刊发表题为“METTL3 increases ferroptosis resistance to facilitate the tumor-like features of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts through enhancing SLC7A11 mRNA stability in an m6A-IGF2BP2-dependent manner”的科研成果。研究聚焦于类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）滑膜成纤维细胞（Synovial Fibroblasts, SFs）的肿瘤样特性（tumor-like characteristics），探讨了N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）修饰在RA发病机制中的作用，特别是METTL3通过m6A修饰增强SLC7A11 mRNA稳定性，进而影响RA滑膜成纤维细胞的增殖、迁移和侵袭能力的分子机制。

标题：METTL3 increases ferroptosis resistance to facilitate the tumor-like features of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts through enhancing SLC7A11 mRNA stability in an m6A-IGF2BP2-dependent manner（METTL3通过m6A-IGF2BP2依赖性方式增强SLC7A11 mRNA稳定性，提高铁死亡抗性，从而促进类风湿关节炎滑膜成纤维细胞的肿瘤样特性）

发表时间：2025年7月5日

发表期刊：INT J BIOL MACROMOL

影响因子：IF8.5/Q2

技术平台：MeRIP-seq、RNA-seq（易基因金牌技术）

DOI:10.1016/j.ijbiomac.2025.145698

 激活的类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASFs）表现出肿瘤样特性，在类风湿关节炎（RA）的关节破坏中起着重要作用。m6A作为mRNA上的重要修饰，参与多种生物过程，然而其在RA发病机制中的具体作用尚未完全明确。本研究旨在探讨m6A甲基化对RASFs增殖、迁移和侵袭的作用及其潜在机制。研究结果揭示RA患者滑膜和滑膜成纤维细胞中METTL3表达上调。敲低METTL3可减少RASFs增殖、迁移和侵袭。具体而言，METTL3介导SLC7A11 mRNA的m6A修饰，通过与胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）互作以增强其稳定性。此外，METTL3敲低加速RASFs中erastin诱导的铁死亡，并进一步抑制RASFs肿瘤样特性。通过在胶原诱导性关节炎（Collagen-Induced Arthritis, CIA）小鼠模型的关节内注射携带shMETTL3的慢病毒实验显示出关节炎严重程度减轻和抑制滑膜成纤维细胞侵袭行为。总之，本研究结果表明，METTL3介导的m6A修饰在RA滑膜增生和侵袭的发病机制中起着关键作用。靶向METTL3治疗干预可能为RA的治疗提供一种新方法。

示意图：METTL3介导的SLC7A11 m6A修饰参与RASFs增殖、迁移和侵袭

 

易小结

本研究通过MeRIP-seq和RNA-seq等组学技术，揭示了METTL3在类风湿关节炎（RA）滑膜成纤维细胞中的关键作用。表观组学和转录组学的整合研究不仅揭示了RA的分子机制，还为未来类似研究提供了新的思路和方法。

易基因提供的表观基因组技术，如MeRIP-seq，已经在多种疾病研究中得到应用，包括癌症、心血管疾病和自身免疫性疾病，为深入理解疾病机制和开发新的治疗策略提供了重要支持，在多个领域展现了广泛的应用前景。易基因提供的表观基因组学技术，不仅为科研人员提供了全面的解决方案，还推动了表观遗传学研究的前沿发展。

结果图形

（1）RA患者滑膜和滑膜成纤维细胞中m6A水平及m6A修饰相关蛋白的表达

在RA患者的滑膜组织中，m6A修饰水平显著高于对照组（图1A）。与关节创伤患者相比，RA患者的滑膜中METTL3蛋白水平显著升高（图1B-C）。在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，研究人员也观察到滑膜组织中METTL3蛋白水平的上调（图1D-E）。

为全面了解METTL3在RA中的作用，研究人员还比较了RA患者滑膜成纤维细胞（RASFs）和正常滑膜成纤维细胞（NSFs）中METTL3的表达水平。结果显示，无论是mRNA水平还是蛋白水平，METTL3在RASFs中的表达均显著高于NSFs（图1F-H）。此外，RA患者的滑膜中METTL3蛋白水平与红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）水平呈正相关（图1I-J）。这些结果表明，METTL3在RA的发病机制中可能存在关键作用。

图1：RA患者滑膜和SFs中METTL3表达增加。

(A)    采用点杂交实验检测RA患者和关节创伤患者滑膜中m6A的水平。

(B-C) 通过免疫组化分析RA患者和健康对照者FLSs中m6A甲基化相关酶的表达。

(D-E) 通过免疫组化分析CIA小鼠和对照小鼠滑膜中METTL3的表达。

(F-H) 通过(F)RT-qPCR和(G和H)免疫荧光分析RASF和NSF中METTL3的表达。

(I)   分析RA患者滑膜中METTL3与ESR的相关性。

(J)  分析RA患者滑膜中METTL3与CRP的相关性。

 

（2）METTL3敲低抑制RASFs的增殖、迁移和侵袭

通过siRNA技术敲低METTL3后，RASFs的增殖能力显著降低，如CCK-8和EdU实验所示（图2A-C）。此外，METTL3敲低还抑制RASFs的迁移和侵袭能力，通过Transwell实验和创伤愈合实验进一步验证（图2D-H）。这些结果表明，METTL3在RASFs的肿瘤样特性中发挥重要作用。

图2：METTL3敲低抑制RASFs的增殖、迁移和侵袭。

（A-C）CCK-8和EdU实验结果，显示METTL3敲低对RASFs增殖的作用。

（D-F）Transwell实验结果，显示METTL3敲低对RASFs迁移和侵袭的作用。

（G-H）伤口愈合实验结果，显示METTL3敲低对RASFs迁移能力的作用。

 

结论和启示

本研究通过m6A-seq和RNA-seq技术，揭示了METTL3通过m6A修饰调控SLC7A11 mRNA稳定性，进而影响RASFs的肿瘤样特性和铁死亡的分子机制。这些发现为RA的治疗提供了新的靶点，特别是通过靶向METTL3或其下游靶点SLC7A11和IGF2BP2，可能成为治疗RA的新策略。此外，本研究还强调了m6A修饰在自身免疫性疾病中的重要作用，为未来类似研究提供了新的思路和方法。

MeRIP-seq在本研究中的重要作用

本研究MeRIP-seq技术不仅帮助确定了SLC7A11 mRNA上的m6A修饰位点，还揭示了METTL3对SLC7A11 mRNA稳定性的调控机制。这一发现为理解RA的发病机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。未来类似的研究可以利用MeRIP-seq技术深入探索m6A修饰在其他疾病中的作用，特别是在自身免疫性疾病和癌症中。

参考文献：

Xu Y, Liu W, Zai Z, Qian X, Hu W, Peng X, Chen F. METTL3 increases ferroptosis resistance to facilitate the tumor-like features of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts through enhancing SLC7A11 mRNA stability in an m6A-IGF2BP2-dependent manner. Int J Biol Macromol. 2025 Jul 5:145698. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2025.145698.